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血管リモデリングにおけるメカノバイオロジー

要旨
血管リモデリングは、心血管疾患における一般的な病的プロセスであり、血管の恒常性だけでなく、細胞増殖、アポトーシス、分化の変化も含まれます。血管のリモデリングには、せん断応力や周期的な伸縮などの機械的ストレスが重要な役割を担っている。血管細胞は、細胞膜タンパク質、細胞骨格、核膜タンパク質を介して機械的要因を感知し、細胞間シグナル伝達、遺伝子発現、タンパク質発現を伴うメカノトランスダクションを開始し、機能制御をもたらすことができます。マイクロRNAやロングノンコーディングRNAなどのノンコーディングRNAは、血管リモデリングプロセスの制御に関与している。メカノトランスダクションは、細胞内の複雑なシグナルネットワークを通じてカスケード反応プロセスを誘発する。ハイスループット技術と、ネットワークの主要なハブやブリッジノードをターゲットとした機能的研究との組み合わせにより、臨床に応用できる潜在的な標的の優先順位付けが可能となる。血管メカノバイオロジーは、バイオメカニクスの新しいフロンティア分野として、血管系における応力-成長の原理を探索し、機械的要因がどのように血管リモデリングにつながる生体効果を引き起こすかを解明し、細胞および分子レベルで心血管疾患の病的メカニズムの力学基盤を理解することを目的としています。血管メカノバイオロジーは、人間の生理・疾病の重要な科学的問題を解決し、重要な理論的・臨床的成果を生み出すというユニークな役割を果たすことになるでしょう。

はじめに
心血管疾患は、最も深刻な健康被害の1つです。その予防のために、心血管疾患の病因を解明することは、生物医学研究の主要分野である。高血圧、動脈硬化、脳卒中などの心血管疾患は、本質的に血管の病気である。これらは共通の発症メカニズムと基本的な病理過程、すなわち血管壁のリモデリングを有しており、これには心血管細胞の移動、肥大、増殖、アポトーシス、さらには細胞の表現型、形態的構造、機能の変化が含まれます。

人体は機械的な環境の中に存在し、全身、臓器、組織、細胞、分子など、あらゆるレベルで生物学的プロセスに影響を与えます。循環器系は、機械的なポンプとして機能する心臓が中心的な位置を占める機械系と考えることができます。血液循環には、血液の流れ、血球や血管の変形、血液と血管の相互作用などがあり、これらは豊かな力学的メカニズムを構成している。多くの臨床的、実験的研究により、生物学的、化学的、物理的、その他の要因がin vivo、in vitroで血管リモデリングに影響を与え、その中で力学的要因が直接的かつ重要な役割を担っていることが明らかになっています。我々は、心血管疾患における多遺伝子、多病原性因子の複雑な特性に対して、いくつかの共通した病態を探るための出発点として、血管リモデリングを選択した。

バイオメカニクスは、生物学的原理と力学的原理の有機的結合により、生命体の変形や運動を研究し、生命現象の法則を認識し、生命・健康分野の科学的課題を解決する学問です。Y. C. Fungは、単行本『Biomechanics』の中で、応力-成長法則を提唱しました: これは、細胞や細胞外物質の成長や吸収を伴う血管のリモデリングは、血管内のストレスと関連しているとするものです。応力-成長則は、物質運動の最も基本的な形態である力学的運動と、最高形態である生命運動の本質的な関係を説く基礎理論であり、バイオメカニクスを、力学の生物学への応用から、力学と生命現象の有機的結合に導くものである。バイオメカニクスの質的変化と発展が見られる。メカノバイオロジーは、バイオメカニクスの新たなフロンティア分野として、適切なタイミングと条件への対応により、その存在感を高めています。メカノバイオロジーは、いくつかの広範な研究分野を包含し、健康、疾患、損傷における力学的環境の影響、力学的感受性反応とそのメカニズム、成長、適応、リモデリング、修復などの力学と生体プロセスの相互関係、新しい診断・治療法に関する発見を探求しています . これらの研究は、人間システムの成長や老化の力学的メカニズムや自然法則の理解、病気の病理学的メカニズムの解明、新しい薬や医療技術の研究開発にとって、理論的にも実用的にも大きな意義がある。

血管メカノバイオロジーは、血管系における応力-成長の原理を解明し、力学的要因がどのように生物学的効果を誘導して血管のリモデリングをもたらすかを明らかにすることで、血液循環の力学的基盤や血管系の成長と老化の自然法則を解明し、循環器疾患の病理メカニズムを細胞・分子レベルで明らかにすることを目的としています。

血管細胞は機械的ストレスに応答する
血液中の血管壁には、せん断応力(SS)、法線応力、周方向応力という3つの機械的な力の負荷がかかる。SSは血管の内腔面に平行に作用し、流体の粘性と流れる血液の隣接層間の速度勾配の結果である 。周方向応力は、血管壁周囲に沿って作用して伸張を引き起こし、その結果、血管壁に対応する変形が生じ、これを周方向歪みと呼ぶ。

血管細胞は、細胞が感知できるSSやストレッチなどの機械的ストレスに対して、細胞シグナル伝達経路を調節し、遺伝子発現に影響を与え、結果として細胞機能に影響を与えることで応答します。様々な手段により、細胞は細胞外からの力学的シグナルを細胞内シグナルに変換し、カスケード反応プロセスを引き起こし、これをメカノトランスダクションと呼んでいる。

メカノトランスダクションにおける細胞膜と細胞骨格の役割
血管細胞膜のメカノセンサーは複数報告されており、インテグリン 、イオンチャネル 、接合タンパク質 、成長因子受容体 、受容体チロシンキナーゼ (RTK) 、Gタンパク質共役型受容体(GPCR)、血小板/内皮細胞接着分子-1(PECAM-1)、カベオラ、さらに膜脂質 、グリコカリックス 、初代繊毛 などが挙げられる。

上記のメカノセンサーは、血管細胞膜上または血管細胞膜中に存在する。しかし、内皮では、相互に連結された細胞骨格フィラメントが、細胞のあらゆる部分で膜タンパク質にも連結されている。細胞骨格は、アクチンフィラメント、微小管、中間フィラメントで構成され、弾性的な剛性を提供し、特定の細胞機能を可能にするために細胞の形と構造を維持する。異なる細胞骨格ネットワークは相互浸透と相互作用を持ち、それらは特定の架橋と組み合わさって、細胞全体の力学的反応に影響を与える。シアストレスに応答して、AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)がコータクチンをリン酸化し、続いてサーチュイン1(SIRT1)SIRT1の脱アセチル化が、コータクチンと皮質アクチンの相互作用を制御している。このAMPK/SIRT1共制御のコータクチン-F-アクチン動態は、内皮一酸化窒素合成酵素(eNOS)の細胞内転位/活性化に必要であり、アテローム保護にもつながる . 細胞骨格の組み立てとダイナミクスが、異なる流れのパターンに反応することを示す十分な証拠がある。考えられるのは、細胞表面に作用する力学的刺激が、中間フィラメントの変位やアクチンフィラメントの変形などの細胞骨格の変形を介して細胞質に伝達されるということである。緑色蛍光タンパク質を発現させた細胞で中間フィラメントの変位を直接観察したところ、SSが細胞骨格の力学を急速に変化させることが示唆された。構造的な役割に加え、細胞骨格はメカノセンシティブな転写活性化因子の核・細胞質シャトリングを通じて遺伝子転写を制御する。

メカノトランスダクションにおける細胞核の役割
メカノバスキュラープロテオミクス研究により、核膜(NE)のタンパク質が機械的刺激に直接反応し、その後の遺伝子発現を制御する可能性が示唆された。これらの分子はすべてSSのメカノトランスダクションに関与しており、その後、内皮細胞(EC)の機能反応(例えば、増殖、アポトーシス、移動および透過性)をもたらす。

核は、ほとんどの細胞で最も硬く大きな細胞内小器官であり、遺伝情報の保存と管理に重要な役割を果たし、DNAとRNAの合成、転写処理、複雑な細胞構造の調整の場として機能している。内核膜と外核膜(INMとONM)という2つの脂質二重膜からなり、NEは細胞質とゲノムの間の物理的な障壁であり、ONMは粗面小胞体(ER)の延長で、核膜孔複合体(NPC)でINMと繋がっている。INMとONMは、小胞体内腔と連続するペリプラズム空間を画定している。INMタンパク質は、V型中間フィラメントファミリーを構成するラミンの特殊な網目である核ラミナと直接相互作用する。INMとONMは、核の出入りを制御するNPCによって穿たれている。NPCは、核内と細胞質間の異なるサイズの分子の交換を仲介し、核のゲートキーパーとして機能する。

血管のメカノトランスダクションにおける核膜タンパク質の役割の模式図。(a) 機械的刺激に応答するECまたはVSMCの機能に対する核膜タンパク質の効果に関与すると考えられるシグナル伝達経路の模式図である。(b) 低SSは、nesprin2とlamin Aの発現を抑制し、転写因子AP-2、TFIID、Stat1、3、5、6の活性化に影響を与え、それらの下流の標的遺伝子のmRNAレベルを制御し、そしてECの増殖とアポトーシスを誘導する。(c) 病的な環状ストレッチは、DNAセグメントの特定のモチーフに結合するemerinとlamin A/Cの発現を抑制し、emerinのE2F1、IRF1、KLF4、SP1のプロモーター領域への結合と、lamin A/CのE2F1、IRF1、KLF4、KLF5、SP1、STAT1のプロモーター領域への結合が減少し、最終的にVSMCの増殖を誘発させる。

細胞質に比べ、遺伝子制御における核のメカノトランスダクションの役割は、あまりよく理解されていない。細胞骨格は、物理的および機械的特性の主要な細胞決定因子であり、周囲からの様々な環境的合図に対する細胞応答を媒介する。アクチンフィラメント、微小管、中間フィラメントなどの細胞骨格ポリマーは、核骨格と細胞骨格(LINC)複合体のリンカーを介してNEに接続し、機械的ストレスを核に伝えることができる。近年、LINC複合体の役割と機能が、細胞骨格と核をつなぎ、機械的刺激を細胞全体に伝達することに関与していることが注目されている。

LINC複合体は、酵母からヒトまで保存されており、Klarsicht, Anc-1, and Syne homology (KASH) ドメインタンパク質ファミリーに属するONMおよびINMタンパク質と、Sad1およびUNC-84 (SUN) homologyドメインタンパク質で構成されています。KASHという略語は、D. melanogasterのKlarsicht、C. elegansのANC-1、そして哺乳類のSyne homologyに同じドメインが保存されていることに由来している。KASHドメインタンパク質の多くはONMに存在し、そのアミノ末端領域は細胞質に露出し、アクチンフィラメント、微小管、中間フィラメントなどの細胞骨格に関連している。KASHタンパク質のカルボキシル末端にはKASHドメインがあり、このドメインは30アミノ酸のペプチドで、保存されたモチーフであるPPPXまたはPPPTで終わるのが一般的です。KASHタンパク質のN末端は核周囲空間(PNS)に伸びており、SUNタンパク質のSUNドメインと相互作用する。SUNドメインは、Schizosaccharomyces pombeのSad1とCaenorhabditis elegansのUNC-84の間で相同性を共有するドメインとして最初に定義されました。SUNタンパク質のアミノ末端核質ドメインは、核ラミナやクロマチン結合タンパク質と相互作用する。一方、保存されたSUNドメインを含むカルボキシル末端領域は、PNSに突出している。NEを横断するSUNタンパク質とKASHタンパク質の直接的な相互作用は、核骨格と細胞骨格の間のコアリンクを提供する。従って、LINC複合体は、機械的に誘導されたシグナルをNEに沿って、そして核へと媒介すると考えるのが妥当であろう。

ヒトゲノムには、KASHタンパク質をコードする6つの遺伝子が存在する。そのうちの4つは核膜スペクトルリンリピートタンパク質(nesprins1-4)である。ネスプリン4と比較して、ネスプリン1-3は広く分布し、ほとんどの細胞で核へのメカノトランスダクションを主に媒介する。機械的刺激にさらされた細胞は、細胞シグナル伝達と細胞骨格組織の変化を示し、細胞の表現型に変化をもたらす。核もまた力応答性であり、これらのメカノ反応は核機能だけでなく、核下構造や核下運動の変化にも影響を与える。ネスプリンの機能は、機械的な力系に対する細胞応答で実証されている。例えば、ネスプライン1ノックダウンは、周期的な歪みに応答して、焦点接着と基質牽引の数を増加させる一方で、ECの移動を減少させ、異常な接着と移動をもたらす。細胞骨格からNEへの物理的なつながりは、メカノトランスダクションにとって決定的なものである。ネスプリン-SUN複合体が破壊されると、細胞骨格から核への力伝達が阻害され、細胞分化の力学的制御が損なわれ、伸張による増殖が阻害される [63].Hanらによる最近の研究では、ネスプライン2がSSに敏感であり、EC機能を制御していることが示された。低SS下では、抑制されたネスプリング2は、ECの増殖とアポトーシスの増加と相関している。

SUNタンパク質は、INMに局在する1パス膜貫通型タンパク質である。ヒトとマウスのゲノムには、少なくとも6つのSUNタンパク質がコードされています。SUN1とSUN2は広く発現しているが、SUN3とSPAG4はいくつかの組織型に限定されているようである。SUNタンパク質はまた、核の移動を媒介するために、ラミンBと相互作用することができる [66]。SUN1のアブレーションは核骨格を弱め、核への力の伝達を減少させる。透過型電子顕微鏡(TEM)分析により、ネスプリング2またはラミンAのノックダウンにより、NEのリン脂質二重層が分解されることが明らかになり、ネスプリング2およびラミンAがNEの安定性と核構造を制御することが示唆された。さらに、SUN 1/2ダブルノックアウトマウスでは、核の組織が破壊される。

A型ラミン(LMNA遺伝子にコードされるラミンAおよびC)とB型ラミン(LMNB1およびLMNB2遺伝子にコードされるラミンB1およびB2)を含む核ラミナは、クロマチンと連結して遺伝子の転写に関与している。B型ラミンは広範に発現している。一方、A型ラミンはすべての分化した細胞種で発現し、遺伝子発現、細胞シグナル伝達、高次クロマチン組織、核構造などに関与している。核ラミンの研究は、核構築の制御に焦点をあててきた。しかし、A型ラミンとそれに関連するNEタンパク質が、メカノトランスダクションの重要な制御因子であることを示す新たな証拠が得られた。Hanらは、低SSがECのラミンAレベルを抑制し、この抑制がその後ECの機能不全につながることを報告した[64]。ECにおけるA型ラミンのダウンレギュレーションは、EC層を通過するT細胞の移動を促進することから、ラミンA/CによるEC核の硬さの調節が、動脈硬化の重要なプロセスである血液媒介免疫細胞の内皮下移動を調節する可能性が示唆された 。Brosigらは、ネスプリンとSUNのドミナントネガティブ変異体の発現がC2C12細胞におけるNFκBの転写活性を高めることを示し、核内LINC複合体の分解が、転写因子結合や転写プロセスを調節するクロマチン構造と組織のコンフォメーション変化を引き起こすことを示唆した。病的な周期的伸張に応答して、ラミンA/Cの発現が低下し、最終的に血管平滑筋細胞(VSMCs)の増殖が増加する。さらに、ラミンAは、分化の過程で組織内の細胞から発生する力を感知することにも関与している。マトリックスの硬さはラミンAレベルに直接影響し、ラミンAの転写はビタミンA/レチノイン酸(RA)経路によって調節され、発生に幅広い役割を果たす。腫瘍細胞から初代間葉系幹細胞(MSCs)まで、ヒトの細胞株におけるラミンAもまた、移動に寄与している。

Emerinは、INMに局在し、nesprin 1, 2, SUN1/2, lamin A/Cと会合するユビキタスな膜タンパク質である。Emerinの欠損は、筋力低下と致死的な心伝導系の障害を特徴とするEmery-Dreifuss筋ジストロフィー(EDMD)をもたらす。EmerinはLEMドメインを持つため、細胞分裂に不可欠な保存型クロマチンタンパク質であるbarrier-to-autointegration factor(BAF)に結合する。BAFはemerinをクロマチンに結合させ、核集合時の高次クロマチン構造を制御する。emerinに関する研究の多くは骨格筋や心筋を対象としており、VSMCsに関する研究はほとんど行われていない。最近の結果は、emerinとlamin A/Cが転写因子のそれぞれの配列特異的モチーフに結合して、VSMCsの過伸展による機能不全を調節することを示している[70](図1c)。これらの結果を総合すると、ネスプライン2、lamin A/C、emerinは、高血圧に伴う周期的な歪みやSSに応答して、動脈壁のECやVSMCsの増殖を調節することが示唆された。また、心筋細胞関連の力学的感受性転写因子であるMRTF-Aが心臓の発達に重要な役割を果たすことが他の研究で示されている。lamin A/Cとemerinの減少により、核と細胞骨格のマイクロフィラメントの生存率が低下し、転写因子MRTF-Aの活性低下と転位の抑制が起こる。この結果も、lamin A/Cやemerinによる核の構造の変化が遺伝子制御に直接影響を与えることを示している。一方、核の骨格要素は、染色体や複数の転写制御因子と直接相互作用することもある。例えば、lamin A/CはpRb、c-Fos、ERK1/2と結合し、emerinはβ-catenin、BAF、GCLと相互作用する。これらの結果は、核の構造、可塑性、核と骨格の間の機械的伝達が、細胞内シグナル伝達経路において重要な役割を担っていることを示唆している。

近年、核膜のリモデリングに関連するいくつかの新しいプロセスが報告されており、破裂後の核の修復や核のオートファジーなどがある。核のメカノトランスダクションセンサーの研究は大きく進展したが、機械的な力によって調節されるNEタンパク質のDNA結合は直接的なものか、他の複合体が関与しているのか、LINC複合体の欠陥は主に細胞のプレストレス状態の変化に起因するのか、様々なNEタンパク質がどのように相互作用するのかなど、多くの研究が残されている。核におけるメカノトランスダクションのネットワークとそれに関与するNEタンパク質については、さらなる研究が必要である。

ハイスループット・バイオテクノロジーに基づくメカノトランスダクション・ネットワーク
メカノトランスダクションは、細胞内の複雑なシグナル伝達ネットワークを介して、カスケード反応プロセスを開始する。プロテオミクス、リンプロテオミクス、ゲノミクス、トランスクリプトミクスなどのハイスループット・バイオテクノロジーにより、バイオインフォマティクスやシステムバイオロジー解析のための膨大な量のデータが得られ、制御ネットワークにおける重要な遺伝子やタンパク質が明らかになる。これらのネットワークの重要なハブやブリッジングノードは、臨床応用のための検証実験に向けた潜在的なターゲットの優先順位付けを可能にする。

ECとVSMCsは、血管壁の主要な細胞構成要素である。VSMCsとECの相互作用、クロストーク、相乗効果は、健康および疾患における血管生物学に重要な役割を果たす。動脈壁の内膜に存在するECは、常にSSにさらされ、そして機械的刺激を細胞内シグナルに変換する . ECは共培養したVSMCsにPDGF-AA、PDGF-BB、TGFβの遺伝子発現を誘導し、SSはEC依存的にVSMCsの移動、アポトーシス、増殖、遺伝子発現を調節する。SSはECの表現型を変化させ、それに伴い炎症性サイトカインの放出、VSMCの増殖、アポトーシス、遺伝子発現を変化させる。

ハイスループットなスクリーニング、バイオインフォマティクス解析、生物学的検証を含むシステム生物学的アプローチにより、血管細胞のメカノトランスダクションネットワークが確立された .プロテオーム解析を用いて、低剪断応力下(LSS、5dyn/cm2)と通常剪断応力下(NSS、15dyn/cm2)で培養したラット大動脈のタンパク質プロファイルを比較した(図2a)。差分発現タンパク質をIngenuity Pathway Analysis (https://analysis.ingenuity.com/pa/installer/select)で解析した。血小板由来成長因子BB(PDGF-BB)、トランスフォーミング成長因子β1(TGFβ1)、ラミンA、リシルオキシダーゼ(LOX)、細胞外シグナル制御キナーゼ1/2(ERK1/2)が関与するLSSによるメカノトランスダクションと強く関連したシグナルネットワークが明らかになった(図2b)。LSSが誘導するECとVSMCsの移動と増殖を媒介するネットワーク、およびこれら2つの細胞タイプの間のクロストークを、平行平板フローチャンバーでの共培養システムで調べた(図2c)。NSSと比較して、LSSはECとVSMCsの移動と増殖をアップレギュレートし、PDGF-BBとTGFβ1の産生を増加させました。さらに、PDGF-BBリコンビナントタンパク質は、ECとVSMCsに対してLSSと同様の効果を示す。一方、TGFβ1リコンビナントタンパク質は、ECに対してPDGF-BBと同様の効果を示すが、VSMCsに対しては効果を示さない。PDGF-BBの発現をECで「ノックダウン」すると、LSSの影響は緩和または消失し、この効果はVSMCをPDGF-BB中和抗体でプレインキュベーションすることによってもブロックされた。これらの結果は、ECがPDGF-BBとTGFβ1のアップレギュレーションによってLSS刺激に応答することを示唆している。しかし、これら2つの成長因子は、LSSによる血管リモデリングにおいて異なる役割を担っている。PDGF-BBがECとVSMCsの間のパラクリンコントロールに関与するのに対し、TGFβ1はVSMCsからECへのフィードバックコントロールに関与している。

メカノバスキュラープロテオミクスに基づく血管細胞のメカノトランスダクションネットワークの概要を示す模式図。(a) 異なるシアストレス下で培養した大動脈の2D電気泳動(2DE)ゲル。NSS(15dyn/cm2)とLSS(5dyn/cm2)で培養したラット大動脈のタンパク質プロファイルを、比較プロテオミクス技術である2DEとMALDI-TOF質量分析法を用いて比較したものである。(b) IPAにより、メカノトランスダクションネットワークの可能性が明らかになった。IPAにより発現量の異なるタンパク質を解析し、PDGF-BB、TGFβ1、lamin A、LOX、ERK1/2が関与する、LSSのメカノトランスダクションと高い相関性を持つシグナルネットワークを明らかにした。 (c) パラレルプレートフローチャンバー(左パネル)による、生体内のECとVSMCの共存培養モデルに対するネットワークの検証をした。EC/VSMC共培養パラレルプレートフローチャンバーでは、厚さ10μmのポリエチレンテレフタレート(PET)膜の反対側にECとVSMCを培養し、ECにはSSを作用させる。ECとVSMCsの相互作用は、直径0.4μmのPET膜の孔を通して起こることが可能です。このシステムを用いて、ネットワークに関与する分子、すなわちPDGF-BB、TGFβ1、lamin A、LOX、phospho-ERK1/2の発現、および5および15dyn/cm2の2レベルのせん断応力下でのECとVSMCの移動と増殖を別々に研究した。

少なくとも過去20年以上にわたって、分子生物学および細胞生物学のアプローチにより、メカノトランスダクションにおける複数の分子の役割と関与が研究されてきた。すべてではないにせよ、これらの研究のほとんどは、単一分子や経路のレベルに焦点を当てたものである。これまで、心血管細胞における全身レベルでのメカノトランスダクションに関する情報はほとんどなく、その結果、ストレスに応答する細胞の複雑な制御機構を包括的に解明することが困難であった。近年、オミックス実験に代表されるハイスループット技術の進歩により、様々な生物医学研究において、包括的、系統的、動的、ネットワーク的なアプローチが容易になっています。このようなハイスループット技術は、近い将来、生命現象の解明、疾病の病態解明、創薬ターゲットの探索などにも活用されることが期待されている。

プロテオミクスとネットワークの概念に基づいて、学者たちは、様々なタンパク質と非常に複雑でダイナミックな規則的ネットワークが関与している血管リモデリング中の血管組織/細胞制御メカニズムを調査する多くの研究を実施したが、利用可能な研究はまだ細胞のメカノトランスダクションネットワークを総合的に記述していない。翻訳後の修飾関連プロテオミクスを検討する研究は、まだ始まったばかりである。翻訳後のタンパク質修飾を調べる全スペクトルと大規模な高フラックス研究の動的かつ定量的な解析は、将来的に解決すべき課題として残っている。さらに、血管生物学の文脈におけるメカノトランスダクションの検証や機能解析、既存のデータによって確立された細胞内メカニカルストレス信号伝達ネットワークは、完全とは言いがたい。ハイスループットな技術データに基づく、より効率的で正確な新しい理論、アルゴリズム、ソフトウェアが確立されていないのが現状である。これらの課題は、血管メカノバイオロジーの研究において重要なフロンティアとなる可能性が高いと思われる。

血管リモデリングにおけるノンコーディングRNAのメカノレギュレーション
ノンコーディングRNA(non-coding RNA)とは、タンパク質に翻訳されない機能性RNAのことである。この新しいクラスのRNAは、遺伝子発現のエピジェネティックな制御に機能的に関与しており、ncRNAは、動物、植物、および真菌に至るまでユビキタスに存在する。ncRNAが様々な生物学的プロセス、例えば、代謝、発生、細胞分化、増殖とアポトーシス、細胞、がん化、血管の恒常性の制御に関与していることを明らかにする証拠が増えてきている。

ノンコーディングRNAには、マイクロRNA(miRNA)、ロングノンコーディングRNA(long ncRNA、lncRNA)、小干渉RNA(siRNA)、ピウイインタラクションRNA(piRNA)、小核球RNA(snoRNA)などがある。心血管系におけるsiRNA、piRNA、snoRNAの役割については、メカノトランスダクションへの関与はもとより、ほとんど知られておらず、新たな研究機会を提供する可能性がある。

lncRNAは、200ヌクレオチドより長い非タンパク質コード化転写物として定義されている。哺乳類のゲノムには、少なくとも数千のlncRNAが存在すると考えられています。ヒトゲノム全体の転写のうち、タンパク質コード遺伝子に関与しているのはわずか5分の1であり、タンパク質コードRNAよりも少なくとも4倍多くのlncRNAが存在しているようである。lncRNAのエピジェネティックな制御メカニズムが研究において十分に注目されている中、新たな取り組みとして、シアストレスがECにおける候補lncRNAの発現を制御し、その結果、抑制クロマチンマークH3K27me3へのlncRNA結合を介して下流のメタロプロテアーゼAMZ2発現を制御することが示されている。Yaoたちは、高血圧自然発症ラットの大動脈において、68のlncRNAと255のmRNAがアップモデレートされる一方、167のlncRNAと272のmRNAがダウンレギュレートされることを発見した。さらに、15%周期的な歪みはlncRNA XR007793の発現を増加させる。XR007793のノックダウンは、VSMCの増殖と移動を減衰させ、シグナルトランスデューサーと転写活性化因子2(stat2)、LIMドメインのみ2(lmo2)およびインターフェロン調節因子7(irf7)を阻害する。MANTISと呼ばれるlncRNA n342419は、特発性肺動脈性肺高血圧症(IPAH)患者においてダウンレギュレーションされているが、アテローム性動脈硬化症抑制食を与えたマカカの頸動脈や膠芽腫患者から分離したECではアップレギュレーションされている . このように、lncRNAが制御するエピジェネティックなメカニズムは多岐にわたるため、力学的刺激に応答する血管リモデリングのlncRNA制御は、実りある結果をもたらすと期待されている。