9つのエイジングサインを引き起こす根本的な原因とは
科学者たちは、生物の老化につながる9つの主要な特徴を一般化し、合意しました[1]：遺伝的不安定性、テロメアの減少、エピジェネティックな変化、プロテオスタシスの喪失、栄養センシングの調節障害、ミトコンドリア機能障害、細胞の老化、幹細胞の障害、細胞間コミュニケーションの変化。
老化の9つの特徴
I. ゲノムインスタビリティ（Genomic Instability）
加齢に伴い、細胞核内のゲノムは不安定になり、DNAは変異しやすく、染色体は異常化しやすくなる。
ゲノムの不安定化は、遺伝子の安定性を維持し、突然変異を修復する様々な酵素の遺伝子発現量が減少することによって起こるが、むしろテロメアの長さが不足することによって、人間の老化細胞には子供の半分の長さのテロメアが残っていると言われている。
テロメアの短縮（Telomere Attrition）
テロメア短縮は、ミトコンドリア機能障害、幹細胞の枯渇、細胞間コミュニケーションの変化など、代謝の変化を引き起こし、老化の速度や程度に影響を及ぼす可能性があります。
テロメア短縮の主な原因は、細胞分裂時の染色体DNAの複製ですが、組織細胞の再生や傷の修復に必須である細胞分裂を防ぐことはできません。
エピジェネティックな変化（Epigenetic Alterations）
細胞の老化が進むと、DNAのメチル化パターンが変化し、総メチル化レベルが低下する。
テロメアの長さは、メチル化パターンとメチル化レベルの主な決定要因であると考えられる。SV40ウイルスと大型T抗原をトランスフェクトした細胞はテロメラーゼを活性化し、DNAメチル化レベルは再び上昇する[2]。
DNAのメチル化修飾は不安定であり、メチル化レベルはダイナミックに変化している。 細胞の老化、細胞の分化、あるいは環境要因によって特定の遺伝子のメチル化状態が変化し、メチル化レベルが高いほど、その遺伝子を包むヒストンのアセチル化レベルが低くなり、遺伝子の発現が抑制される。
遺伝子のDNAがメチル化されると転写活性が低下し、メチル化度が高いほど転写活性は低下する。 問題は、転写活性の低下よりメチル化が先か、メチル化より転写活性の低下が先か、卵より鶏のような問題である。
その答えが見つかった。それは、メチル化に至る前に転写活性が低下することである。 つまり、老化によって、ある転写因子の活性が低下してから、その転写因子に対応する遺伝子のメチル化レベルの上昇につながるのである。 あるいは、転写の過程でメチル化が除去され、転写が行われないことで再メチル化が起こる。
研究グループは、上皮成長因子（EGF）が、以下のような特異的なメカニズムにより、特定のがん原遺伝子のメチル化を抑制し、クロマチンプロテインキナーゼ活性を促進し、特定のがん原遺伝子特異的結合タンパク質を増加させる効果を持つことを明らかにしました：
ロングノンコーディングRNAは、アンチセンスRNA（アンチセンスlncRNA）の一種で、通常、タンパク質をコードする遺伝子のアンチセンス鎖から転写され、その遺伝子のmRNAと配列が重複している。 アンチセンスlncRNAは全遺伝子の70％に存在し、アンチセンスlncRNAの転写は、その遺伝子の右鎖の転写と相関していることが多い。 アンチセンスlncRNAの転写により、その部位のDNAがDNA脱メチル化酵素TET3に認識され、その部位からメチル化修飾が取り除かれる。
プロテオスタシスの消失（Loss of Proteostasis）
加齢や様々な神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン病など）は、タンパク質のホメオスタシスの障害と関連しています[3]。 このエンドスタシスがいったん破壊されると、細胞の適応的な変化が引き起こされ、その結果、アポトーシスが引き起こされます。
平均して、新しく合成されたペプチド鎖の約30％は正しい形に折り畳むことができず、すでに折り畳まれたタンパク質分子は変性の危険にさらされている。 これに対処するため、細胞は折り畳みエラーを減らし、ミスフォールドしたタンパク質を除去するための様々なメカニズムを開発してきた。 その一つが、細胞が開発した「シャペロン」です。シャペロンは、未完成のペプチド鎖に結合し、早すぎる折りたたみを防いで、正しい形に折りたたむのを助けます。 これらのタンパク質は、高温でのタンパク質の変性を抑える働きもあり、細胞がヒートショックを経験するとこれらのシャペロンの量が増えることから、hsp70、hsp90、hsp104などの熱ショックタンパク質（hsp）と呼ばれるようになった。
熱ショックタンパク質の遺伝子発現量の低下は、タンパク質の恒常性を失わせる主な原因である。 例えば、単球のHSP70発現レベルも、65歳、85歳の年齢層では、25歳の年齢層に比べて有意に低い[4]。
V. 調節された栄養素感知（Deregulated Nutrient Sensing)
老化や代謝疾患の発症は、栄養センサー（AMPKやサーチュインなど）の制御と密接に関連しています[5]。 一般に、栄養センサーは加齢に伴いダウンレギュレーションされる。
栄養センサーに関連する様々なタンパク質の遺伝子発現が減少することが、加齢に伴う栄養センサーのダウンレギュレーションの主な理由である。
VI.ミトコンドリア機能障害（Mitochondrial Dysfunction）
また、ヒトの細胞老化とミトコンドリア機能障害には相関関係がある。 しかし、1960年代にHaiflickらは、若い女性の核を有核高齢男性の細胞質に移植したところ、細胞分裂が再開されたことから、細胞の老化を決定するのは細胞質ではなく、核であることが示唆された。 つまり、核が若ければ、移植した老化ミトコンドリアも若いミトコンドリアになる。 核が老化していれば、たとえ若いミトコンドリアを移植しても、老化したミトコンドリアになってしまう。 一方、核の老化は、テロメアDNAとリボソームDNAの総コピー数が減少することで起こる[6]。
また、細胞内のミトコンドリアをノックアウトすることで、細胞は代わりに老化を止めることができます[7]。 では、ミトコンドリアをノックアウトすると、細胞はエネルギー不足に陥り、死んでしまうのでしょうか？ 答えはノーです。体にはもう一つのエネルギー生産システムである解糖系経路があり、アンチエイジング効果のある乳酸が生成されるからです。
細胞の老化（Cellular Senescence）
入手可能なin vitroおよびin vivoの実験的証拠から、細胞老化（細胞の増殖および分化の能力が徐々に低下する過程と定義される）が示唆されています。
細胞老化の部位は、細胞質ではなく、核によって決定される。
幹細胞の枯渇（Stem Cell Exhaustion）
幹細胞枯渇とは、幹細胞の数が減少することではなく、加齢に伴い幹細胞の機能が徐々に低下していくことです。 幹細胞枯渇の本質は細胞老化と同じですが、幹細胞老化を決定するのは細胞質ではなく核なのです。
細胞内コミュニケーションの変化（Altered Intracellular Communication）
加齢に伴う代謝の変化と細胞間コミュニケーションは、神経内分泌シグナル、炎症、概日リズムの調節など、様々な複雑なプロセスが関与し、相互に影響し合っています。 細胞間コミュニケーションの変化は、細胞の老化によって引き起こされる。細胞の老化に伴い、遺伝子の発現パターンが変化するためである。 遺伝子の発現パターンの変化は、テロメアの長さとリボソーム遺伝子のコピー数によって媒介されると考えられ[6]、その結果、細胞間コミュニケーションが変化する。
まとめると、生物の老化の9つの特徴の主な原因は、それらに関連する遺伝子の発現レベルの減少によるものである。 細胞老化の主な症状は、総タンパク質合成速度の低下であり、したがって、ほとんどのタンパク質または酵素の遺伝子発現レベルの質が低下し、これが生物老化の9つの特徴に関連する遺伝子発現レベルの低下の主な原因である。
では、なぜ細胞の老化が遺伝子発現レベルの低下をもたらすのでしょうか？
細胞の老化に伴い染色体ヒストンのアセチル化レベルが低下し、ヒストンのアセチル化レベルが低下すると遺伝子の転写効率が低下することが判明しています。
では、なぜ細胞の老化によってヒストンアセチル化レベルが低下するのでしょうか？
細胞が老化すると、オンコプロテインであるP53の濃度または活性が上昇し、P53が下流の遺伝子発現を制御することでヒストンのアセチラーゼ/デアセチラーゼ比を変え[8]、ヒストンの脱アセチル化率がアセチル化率よりも大きくなるため、P53の濃度または活性が上昇すると、染色体ヒストンのアセチル化レベルが低下することがわかってきているのです。
では、細胞老化の過程で、P53の濃度または活性がどんどん高くなるのはなぜでしょうか？
それは、P53がテロメアDNA [9-10] やリボソームDNAの複数のコピーに結合して保存されていること、P53の半減期が短いため、テロメアDNAやリボソームDNAのコピーが多いほど、P53が結合して消費され、細胞内のP53の濃度や活性が低くなることが判明しています。 しかし、細胞が分裂したり、代謝したりすると、テロメアDNAとリボソームDNAのコピー数が継続的に失われ、その結果、細胞内のP53の濃度や活性は上昇する。
