患者由来肝様臓器のRNAシーケンスによる胆嚢嚢胞のがん関連遺伝子FGFR2およびCEBPBの同定

胆嚢嚢胞（CC）は先天性の胆管異常であり、胆管癌の発症リスクは6～30％である。しかし、CCのがんリスクの基礎となる分子メカニズムは不明である。我々は、CC患者のがんリスクの基礎となる遺伝子発現変化を明らかにすることを目指した。CC（n = 7; type I）および肝芽腫（n = 5; HB: non-tumor & tumor）の肝/胆管生検から肝オルガノイド（n = 51）を作成し、RNA配列決定を行った。バイオインフォマティクス解析を行い、CCとコントロールで発現量の異なるがん関連遺伝子を同定した。CCと非がんおよびがんコントロール、非がんコントロールとして肝芽腫（HB）肝臓の正常隣接非腫瘍領域、非CCがんコントロール（HB-tumor）として腫瘍領域を比較しました。逆転写リアルタイム定量PCR（RT-qPCR）検証および選択した遺伝子の免疫組織化学は、追加のCCおよびHB肝生検で実施した。HB非腫瘍およびHB腫瘍オルガノイドは、異なる遺伝子発現プロフィールを示した。発現プロファイルは、CCオルガノイドを2つのクラスターに分け、1つはHB非腫瘍オルガノイドと重なり、もう1つはHB腫瘍オルガノイドと重なった。31のCCおよび11のHB非腫瘍肝組織のRT-qPCR検証のためにlog2FoldChange値に基づいて選択された遺伝子は、7でFGFR2、2 CC肝組織でCEBPBの発現が有意に上昇した（CC vs HB: 4.082 vs 0.7671, p<0.01; 2.506 vs 1.210, p<0.01）．FGFR2およびCEBPBは、CC、HBの腫瘍および非腫瘍の肝組織において、胆管に特徴的な陽性染色が見られた。CCおよびHB腫瘍肝では、CEBPB免疫陽性またはFGFR2免疫陽性の胆管細胞の割合がHB非腫瘍肝よりも高かった。本研究では、CC患者において、がんリスクを示唆するがん経路に関連する調節不全遺伝子を同定した。この結果は、肝臓におけるFGFR2およびCEBPBの発現上昇が、CC患者のがん発症に寄与している可能性を示唆している。